采用具有高传热系数和强耐腐蚀性的双温区碳化硅微通道反应器, 在 10 min 内实现了乙酰苯胺的氯磺化反应, 对乙酰氨基苯磺酰氯的产率高达 96%, 中试生产的产率为 92%. 该反应的第一阶段采用较低温度(40 ℃), 有利于生成 对位磺化产物对乙酰氨基苯磺酸; 第二阶段采用较高温度(100 ℃), 加速了对乙酰氨基苯磺酰氯的生成. 为了考察这一 反应体系的实用性, 将其应用于抗菌消炎药柳氮磺胺吡啶的合成, 通过氯磺化、氨化、碱性水解、重氮化和偶联等五 步反应, 以 75%的总产率获得目标产物. 两步连续反应不仅解决了对乙酰氨基苯磺酰氯合成过程中釜式反应器存在的 反应温度低导致的反应慢、温度高又难以控制反应并伴有副产物生成的问题, 也避免了反应过程中因大量放热而产生 的安全隐患, 还减少了间歇生产过程中使用大过量的氯磺酸引发的环境污染. 以上研究为对乙酰氨基苯磺酰氯及其磺 胺类药物的工业化大规模生产提供了技术支持
对乙酰氨基苯磺酰氯是医药上经常使用的磺胺类 药物的关键中间体(图 1), 目前最常用的合成方法是采 用乙酰苯胺与过量 HSO3Cl 反应. 由于乙酰苯胺在氯 磺酸中的溶解性较差, 如果将所需反应量的氯磺酸全部 加入乙酰苯胺中, 反应体系比较粘稠, 难以充分搅拌, 反应就不完全, 纯化也比较困难; 若使用过量的氯磺酸,将乙酰苯胺分批加入反应体系, 虽然可以解决反应中的 部分问题, 但反应加料时泄露的氯化氢气体致使生产环 境恶劣. 由此可见, 该方法不仅存在严重的安全隐患, 排放的过量氯磺酸造成的环境问题更是不容小觑, 许多 生产企业因此被迫停产文献报道的其它方法主要有[2]: 以 SO3为磺化试剂, 再与其它酰氯化试剂反应; 利用略高于化学计量的 HSO3Cl 和 P2O5、PCl5、SOCl2反应; 甚至利用 Cl2和 SO2 来制备. 这些方法在一定程度上解决了产率偏低、产物 纯度较低等问题, 但它们的引入既增加了反应的复杂 性, 又增加了反应成本和废水处理的难度, 故在实际生 产操作中, 与单纯使用氯磺酸相比仍不具备竞争性. 另 外氯磺化反应是一个大量放热反应, 不管采用何种加料 方法, 都会因反应体系粘稠, 导致热量传递困难, 温度 难以控制. 理想溶剂的加入, 不仅对反应的传质、传热 和控温起到了积极作用, 而且使反应的可控性和产品质 量有了很大提高. 传统釜式反应器由于反应热移除不够 高效, 致使较大规模生产仍然需要很长的反应时间, 导 致副产物增加, 严重影响了生产效率. 寻找安全、高效、环保的绿色合成路线是近年来有 机合成发展的趋势. 微通道反应作为一项新兴的合成技 术, 在过去的短短十几年发展迅速, 已在药物、精细化 工产品及其中间体的合成中得到了广泛应用[3]. 微通道 连续流反应器本质上是一种管道式反应器, 具有高效传 质和传热、反应时间短、反应温度易控、可连续化和本 质安全等优点, 故比普通的管道反应器更加高效. 它包 括化工单元所需要的混和器、换热器、反应器、控制器 等单元, 其优异的传质、传热能力使反应速度比常规釜 式反应器提高了近百倍. 此外, 由于该反应体系体积小, 容易控制, 既可用于实验室合成, 也能快速实现从实验 室到工厂的放大合成. 微通道反应器的应用范围广, 不 仅在有机合成、无机合成、生命科学、快速检测、同位 素标记反应等实验室被广泛使用, 而且在工业界有效降 低了诸如磺化、硝化、氧化、过氧化、氯化、氟化、光 气化、胺化、重氮化、叠氮化、氢化等重点监管的生产 工艺的危险性, 是一种非常有应用价值的反应设备. 国 内科学家在这一研究领域也取得重大进展[4]. 本文将报道利用双温区碳化硅微通道反应器实现 乙酰苯胺的氯磺化反应的优化条件与工艺, 将这一反应 放大至1000 mol规模, 以探索其工业化大规模生产的可 行性, 还将其应用于抗菌消炎药物柳氮磺胺吡啶的合 成, 以证明该反应体系的实用性.
结果与讨论 乙酰苯胺的氯磺化反应分为两个连续的步骤进行: 第一步为对乙酰氨基苯磺酸的合成, 第二步为磺酸和氯 磺酸制备对乙酰氨基苯磺酰氯(Scheme 1). 较低温度有 利于第一步反应, 既可避免邻位发生磺化反应, 又可防 止焦油状物质的生成; 较高温度则有利于最终产物磺酰 氯的合成. 在较低温度下, 即使添加 5 equiv. HSO3Cl, 仍有部分对乙酰氨基苯磺酸未能完全反应[5]. 因此, 通 常在低温下反应一段时间完成第一步反应, 再升高温度 继续第二步反应.鉴于微通道反应器具有非常优异的传质、传热能力, 首先尝试在较低温度下完成这一反应. 实验室使用一套 由 6 组反应模块组成的双温区碳化硅微通道反应器, 每 组反应模块的持液量(模块通道体积, 即反应液体积)为 11 mL, 通道的尺寸为 0.8 mm×0.8 mm, 通道的花纹如 图 2 所示. 前 4 组为第一控温区, 后 2 组为第二控温区,首先尝试用固定的反应温度试验反应情况. 将乙酰 苯胺(270.4 g, 2.0 mol)溶解在 CH2ClCH2Cl (DCE)中配成 溶液(1500 mL), 将 HSO3Cl (582.7 g, 5.0 mol)也溶于 DCE 中配成溶液(900 mL). 通过加热油的循环将反应模 块的温度控制在 25 ℃(此时油浴的温度为 30～31 ℃), 待反应模块温度稳定后, 将背压阀调至 303 kPa, 启动 进样泵, 两个泵同时分别以 7.5 和 4.5 mL/min 的流量泵 入乙酰苯胺的 DCE 溶液与氯磺酸的 DCE 溶液, 待反应 稳定后, 分别于 5、10 min 时取样检测, 还有较多乙酰苯 胺原料没有转化(表 1, 编号 1), 表明该温度下反应并不 完全. 继续升温至 40 和 55 ℃, 虽然原料都没有完全转 化, 但剩余量越来越少(表 1, 编号 2～3). 当温度升至 70 ℃时, 取样检测显示乙酰苯胺已经完全转化, 但体 系中检测到仍有少量的对乙酰氨基苯磺酸, 分离纯化后 得到 84%的对乙酰氨基苯磺酰氯(表 1, 编号 4). 为了进 一步提升转化率和产率, 将反应温度提升到 85 ℃; 结 果显示, 不仅乙酰苯胺已完全转化, 而且没有任何对乙 酰氨基苯磺酸残留, 但反应的产率并没有提高, 可能由 于少量焦油状物的生成导致这一结果(表 1, 编号 5). 上 述结果说明, 微通道反应器将反应时间由原来几个小时 缩短到 10 min 以内, 反应速度率大大提高; 但起始反应 温度较高对反应不利 , 容易生成焦油状杂质 . 据此, 将反应设定在两个不同温度的温区进行. 因 为较低温度有利于降低磺化的副产物和焦油的生成, 较 高温度则有利于磺酰氯的生成, 因此, 把第一温区的温 度降至 70、55 和 40 ℃, 把第二温区的温度维持在 85 ℃, 发现反应都能进行彻底, 产率也逐渐提高(表 1, 编号 6～8). 当把第一温区的温度降到 25 ℃时, 检测到 少量磺酸没有转化为磺酰氯, 但产物的产率并没有明显降低, 仍有保持在 91%(表 1, 编号 9). 当第一温区的 温度仍设为 25 ℃, 第二温区的温度升至 100 ℃, 则磺 酸可以完全酰氯化, 产率提升不明显, 还观察到微量焦 油状物质(表 1, 编号 10). 出现这一现象的原因可能是 第一温区的反应温度太低, 乙酰苯胺在第一温区没有完 全转化, 部分剩余的乙酰苯胺在 100 ℃反应造成的. 保 持第二温区的温度不变, 第一温区的温度分别升至 30 和 35 ℃, 发现反应进行得很彻底, 产率也明显提高, 并且没有观察到焦油状物质(表 1, 编号 11～12). 为了提升反应效率, 当把第一温区的温度升至 40 ℃, 反应能够顺利进行, 产率和反应液颜色均无明 显变化; 将进样速度提升 60%, 反应也能顺利进行, 产 率和反应现象依然保持; 当进样速度提升 100%, 即乙 酰苯胺溶液和氯磺酸溶液的流量分别为 15 和 9 mL/min 时, 反应发生了明显变化, 反应液中有一些焦油状物质, 产率也随之降低(表 1, 编号 13～15). 这一结果再次表 明, 如果乙酰苯胺在第一温区转化不完全, 接着在高温 下反应容易生成副产物, 致使产率降低. 在此反应条件 下降低氯磺酸的用量, 导致反应不完全(表 1, 编号 16). 以表1中编号13的反应条件为标准条件, 进一步考 察乙酰苯胺在不同溶剂中的反应情况. 乙酰苯胺在 CHCl3、CH2ClCH2CH2Cl、CHCl2CH2Cl 中都能完全转化, 产率分别为 93%、95%、96%. CH2Cl2因沸点较低, 不合 适做此反应的溶剂. 乙酰苯胺氯磺化的连续运行实验表明了该反应优 异的重现性. 以 2 mol 的乙酰苯胺在 1500 mL 的 DCE 中 的反应为例, 以表 1 中编号 13 的反应条件为标准, 3 次 重复实验结果分别为: 第一次反应完成时间为 203 min 时, 产率为 94%; 第二次反应完成时间为 205 min, 产率 为 95%; 第三次反应完成时间为 205 min, 产率为 93%. 与釜式反应器相比, 该反应的放大效应不明显, 方 便直接放大反应规模. 中试实验使用单片反应模块持液 量为 338 mL、通道尺寸为 4 mm×4 mm 的反应器, 经优 化的反应条件为: 第一温区装了 8 片反应模块, 温度设 为 35 ℃, 第二温区装了 4 片反应模块, 温度设为 100 ℃; 将乙酰苯胺(136 kg, 1006 mol)配成 900 L 的 DCE 溶液, 流量为 720 mL/min; 氯磺酸(292 kg, 2506 mol)配成 600 L 的 DCE 溶液, 流量为 480 mL/min. 反应 器末端加一片反应模块作为换热器, 外循环水的温度控 制在 25～35 ℃之间, 不再使用背压阀, 磺化液用 2000 L 的搪瓷反应罐接收, 1262 min 后反应完毕, 后处理得 到 215 kg 产品, 产率为 92%. 与传统的釜式反应相比, 有明显的优点, 具体情况见表 2. 使用微通道反应器, 节省了人工、减轻了劳动强度、提高了反应产率, 氯磺 酸的使用量减少了 49%, 硫酸和盐酸排放量分别减少了 62%, 有机物(折纯为乙酰苯胺)排放量减少了 55%.
